Erbgutschäden durch pflanzlichen Naturstoff Methyleugenol – wichtiger Reparaturmechanismus in menschlichen Zellen entschlüsselt

Die chemische Verbindung Methyleugenol kommt natürlicherweise in Gewürzpflanzen wie Basilikum vor und wird über die Nahrung in den menschlichen Körper aufgenommen. In der Leber kann der Stoff durch Enzyme aktiviert werden und Erbgutschäden verursachen. Ein Forschungsteam der Rheinland-Pfälzischen Technischen Universität Kaiserslautern-Landau (RPTU) um den Toxikologen Jörg Fahrer hat nun entscheidende Mechanismen aufgeklärt, mit denen Zellen solche Schäden erkennen und reparieren. Die Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift Cell Death & Disease veröffentlicht.

Die Substanz Methyleugenol ist ein Bestandteil ätherischer Öle und findet sich unter anderem in Basilikum, Estragon, Muskatnuss und Fenchel. Gelangt sie über die Nahrung in den Körper, kann sie in der Leber in eine reaktive Form umgewandelt werden, die chemische Veränderungen an der DNA hervorruft. „Diese sogenannten Methyleugenol-abgeleiteten DNA-Addukte wurden bereits im menschlichen Lebergewebe nachgewiesen“, erklärt Professor Dr. Jörg Fahrer von der Fachrichtung Lebensmittelchemie und Toxikologie an der RPTU. Trotz der Hinweise auf eine mögliche krebserregende Wirkung war bislang unklar, ob und wie diese Schäden in menschlichen Zellen repariert werden.

Um diese Frage zu klären, untersuchte ein Team um Fahrer verschiedene menschliche Zellmodelle, bei denen zentrale DNA-Reparaturmechanismen gezielt ausgeschaltet wurden. Ergänzend kamen biochemische, zellbiologische, mikroskopische und bioanalytische Verfahren zum Einsatz. An der federführend von der RPTU geleiteten Studie waren auch Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Ernährungstoxikologie der Universität Jena sowie der Molekularen Genetik am Erasmus University Medical Center Rotterdam wesentlich beteiligt. Ermöglicht wurde die interdisziplinäre Studie durch die Förderung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG).

Die Forschenden konnten zeigen, dass die durch Methyleugenol verursachten DNA-Schäden die sogenannte Transkription blockieren. Dabei handelt es sich um einen grundlegenden Prozess, bei dem genetische Informationen von der DNA in Boten-RNA umgeschrieben werden – ein entscheidender Schritt für die Proteinproduktion in der Zelle. Dieser Prozess wird von einem Enzym namens RNA-Polymerase II bewerkstelligt. „Wir haben den Einbau neuer, fluoreszenzmarkierter RNA-Bausteine mit hochauflösender Mikroskopie sichtbar gemacht. Dabei konnten wir beobachten, dass die Methyleugenol-abgeleiteten DNA-Addukte zu einer Abnahme neu gebildeter RNA führten“, erklärt Caroline Quarz, Doktorandin in der Arbeitsgruppe Fahrer und Erstautorin der Studie. Unterstützt wurde sie von Riccarda Walter und Lydia Hens, die ihre Masterarbeiten zu diesem Themenkomplex durchführten und nun ebenfalls in der Arbeitsgruppe am Fachbereich Chemie promovieren.

„DNA-Ablese-Maschine“ blockiert – Reparaturmechanismus eingeschaltet

Das Forschungsteam konnte zeigen, dass die Blockierung der RNA-Polymerase II durch die Methyleugenol-DNA-Addukte die transkriptionsgekoppelte Nukleotidexzisionsreparatur (TC-NER) aktiviert. Sehr vereinfacht ausgedrückt bedeutet dies: Schäden durch Methyleugenol blockieren die Arbeit einer wichtigen „DNA-Ablese-Maschine“ in der Zelle – und das wiederum leitet einen Reparaturmechanismus ein.

Nachgewiesen wurde dies, indem die Gene Cockayne-Syndrom A (CSA) und B (CSB) ausgeschaltet wurden, die eine unverzichtbare Rolle bei der TC-NER spielen. Jörg Fahrer erklärt zum Hintergrund: „Beim Cockayne-Syndrom handelt es sich um eine seltene menschliche Erbkrankheit, die durch den Verlust dieser Gene ausgelöst wird. Dies führt bei Betroffenen zu frühzeitiger Alterung, Degeneration des Nervensystems und Fehlfunktionen innerer Organe wie der Leber.“ Tatsächlich waren Zellen ohne CSA oder CSB sehr empfindlich gegenüber den Methyleugenol-abgeleiteten DNA-Schäden. Dies äußerte sich einerseits in einer gesteigerten Instabilität des Erbguts, wie die Forscherinnen und Forscher unter anderem mit dem Nachweis von sogenannten Mikrokernen illustrieren konnten. Dies sind Bruchstücke Strukturen außerhalb des Zellkerns, die genetisches Material enthalten und auf Chromosomenschäden zurückzuführen sind. [mk3.1]Andererseits führten hohe Level an Methyleugenol-abhängigen DNA-Addukten zur Einleitung des programmierten Zelltods, der Apoptose.

Schließlich konnte das Team zeigen, dass die Methyleugenol-induzierten DNA-Addukte nicht im gesamten Genom repariert werden, sondern in einem gewissen Umfang dort bestehen bleiben. „Zukünftig wollen wir besser verstehen, wie die Schäden in nicht transkribierten Bereichen der DNA toleriert werden und inwieweit diese zu permanenten Erbgutveränderungen beitragen“, blickt Professor Fahrer in die Zukunft.

Relevant nicht nur für Patienten mit Cockayne-Syndrom (CS)

Die neuen Befunde sind von großer Bedeutung für Menschen mit eingeschränkter oder defekter TC-NER wie Patienten mit Cockayne-Syndrom (CS). Bei diesen Menschen könnte der regelmäßige Verzehr von methyleugenolhaltigen Gewürzpflanzen wie Basilikum zur starken Anhäufung von DNA-Schäden führen und so Leberschäden auslösen. Darüber hinaus gibt es in der Nahrung und in pflanzlichen Arzneimitteln strukturell verwandte Verbindungen wie das Estragol. Diese verursachen ähnliche chemische Veränderungen der DNA wie Methyleugenol und könnten so die Lebertoxizität bei sensiblen Personen noch verstärken. Auch dazu wird in der Arbeitsgruppe um Jörg Fahrer intensiv geforscht. Ziel ist es insgesamt, zugrundeliegende Toxizitätsmechanismen aufzuklären und somit die Sicherheit von Lebens- und Arzneimitteln zu gewährleisten.

Die aktuelle Studie:

Quarz C, Walter RS, Hens LE, Carlsson MJ, Vollmer AS, Llerena Schiffmacher DA, Pätzold N, Ackermann G, Heylmann D, Stegmüller S, Meabed M, Cartus AT, Amelio I, Richling E, Vermeulen W, Pines A, Khobta A und Fahrer J. Transcription-coupled nucleotide excision repair protects against genomic instability and cell death induced by the liver toxin methyleugenol. Cell Death Dis 17, 483 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08853-4

Quelle: Rheinland-Pfälzische Technische Universität Kaiserslautern-Landau | Foto: Caroline Quarz (RPTU)